高达90%致聋，顺铂化疗听力保护迎来新临床证据
来自日本的二期临床研究新数据显示：儿童、青少年及年轻成人(AYA)实体瘤患者，在使用顺铂(cisplatin)化疗后给予PEDMARK®(硫代硫酸钠，sodium thiosulfate)，听力损失发生率相比预设历史对照基准出现显著下降。
Fennec制药公布了由研究者发起的STS-J01研究完整结果，该研究于9月17日，在圣安东尼奥举办的第 58 届国际儿科肿瘤学会(SIOP)年会上进行报告。该试验评估PEDMARK用于日本非转移性实体瘤的儿童、青少年及年轻成人患者，预防顺铂诱发的耳毒性。
核心临床结果：听力损伤大幅下降 该研究在日本11家医疗机构一共入组33名受试者，其中主要队列27例，探索性队列6例。 主要疗效人群共25例受试者，按照美国美国言语-语言-听力协会(ASHA)判定标准，仅24%(6/25)受试者发生听力损失；预设历史对照基准为56.4%，差异具备统计学意义(P=0.001)。 25例受试者当中76%没有出现 ASHA 定义的听力损伤。采用Brock 听力分级标准评估，84% 受试者为0级听力损伤，未出现3级、4级重度听力损伤病例。 STS-J01属于开放标签、单臂试验，不设置同期随机对照组，听力结局和已有的历史参照数据做对比。 给药方案：顺铂输液结束6小时后，静脉输注 PEDMARK，剂量依据患者体重进行调整 6 小时间隔给药再获证据支持 可评估肿瘤疗效的24例患者中，23例实现客观肿瘤缓解，客观缓解率95.8%。前瞻性药代动力学分析进一步证实：顺铂与 PEDMARK 间隔6小时给药的作用机理。 本次结果进一步充实PEDMARK用于预防顺铂相关听力损失的证据链条。今年早些时候发布的数据同样证实硫代硫酸钠的听力保护效果，顺铂化疗后间隔6小时给药是整套方案的关键。 Fennec制药首席医学官Pierre S. Sayad博士表示：“STS-J01的临床与药理学结果令人振奋。试验观察到听力损失发生率显著降低，Brock 分级下无3、4 级听力损伤；同时可评估患者客观肿瘤缓解率达95.8%。” 药代动力学数据解释6小时间隔的意义：等待顺铂充分分布、发挥抗肿瘤作用之后，PEDMARK再去清除体内循环中可交换的铂残留物质，实现保护内耳，又不干扰化疗药效。 安全性良好，不削弱抗肿瘤效果 研究显示PEDMARK安全性与已知耐受特征、顺铂化疗预期毒副反应保持一致。没有发生归因于PEDMARK的严重不良事件，未出现4级药物相关毒性。 STS-J01是继儿童肿瘤协作组ACCL0431、SIOPEL6之后，第三项证实延迟给予 PEDMARK 不会削弱顺铂抗肿瘤活性的研究。为 “保护听力同时不降低抗癌疗效” 提供更多临床依据。 顺铂化疗带来的听力损伤困境 顺铂等铂类化疗药物广泛用于实体瘤治疗，但会造成永久性、不可逆听力损失。文献统计，受给药剂量、疗程影响，接受顺铂化疗患者中 60%-90% 会出现不同程度听力损伤。 部分患者后续需要终身佩戴助听器或者植入人工耳蜗。对于儿童与青少年，化疗致聋还会长期损害言语语言发育、学业表现、社会情绪发展。 日本申报推进，药物现有获批情况 PEDMARK已经获得美国FDA 批准：用于1月龄及以上、局部非转移性实体瘤儿科患者，降低顺铂治疗带来的耳毒性风险。美国国家综合癌症网络NCCN(National Comprehensive Cancer Network)将其纳入青少年及年轻成人患者2A类推荐。 Fennec 制药正在推进 PEDMARK 在日本的注册申报，同时探索在日本的合作、授权机会。这项日本本土研究，丰富了肿瘤患儿及青年患者化疗耳毒性预防的临床数据库。 关于 PEDMARK® PEDMARK® 注射剂(硫代硫酸钠注射液)获FDA批准，用于1月龄及以上局部非转移性实体瘤儿科患者，降低顺铂相关耳毒性风险。已经完成 ACCL0431、SIOPEL 6两项随机三期临床试验；NCCN 对青少年年轻成人给出2A级别推荐。 关于 Fennec Pharmaceuticals Fennec是专科制药企业，专注解决顺铂化疗患者的耳毒性损伤问题，推动 PEDMARK商业化，降低铂类化疗带来的耳毒性。PEDMARK于2022年9月FDA获批，2023年6月欧盟获批、2023年10月英国获批(商品名 PEDMARQSI®)。2024年 3月，Fennec与 Norgine签订独家授权，由后者负责欧洲、英国、澳新地区 PEDMARQSI® 商业化，现已在多国上市。 References 1 Sheth S, et al. Mechanisms of Cisplatin Ototoxicity and Progress in Otoprotection. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2017;11. 2 Langer T, am Zehnhoff-Dinnesen A, Radtke S, Meitert J, Zolk O. Understanding platinum-induced ototoxicity. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):458-469. 3 Landier W. Ototoxicity and Cancer Therapy. Cancer. 2016;122(11):1647-1658. 4 Clemens E, van den Heuvel-Eibrink MM, Mulder RL, et al. Recommendations for ototoxicity surveillance for childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCare Consortium. Lancet Oncol. 2019;20(1):e29-e41. 5 Bass JK, Knight KR, Yock TI, Chang KW, Cipkala D, Grewal SS. Evaluation and management of hearing loss in survivors of childhood and adolescent cancers: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(7):1152-1162. 6 Chattaraj A, et al. Cisplatin-Induced Ototoxicity: A Concise Review of the Burden, Prevention, and Interception Strategies. JCO Oncol Pract. 2023;19. 7 Freyer DR, et al. Effects of sodium thiosulfate versus observation on development of cisplatin-induced hearing loss in children with cancer (ACCL0431): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(1):63-74. 8 Rajput K, Edwards L, Brock P, Abiodun A, Simpkin P, Al-Malky G. Ototoxicity-induced hearing loss and quality of life in survivors of paediatric cancer. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;138:110401. doi:10.1016/j.ijporl.2020.110401. 9 Bass JK, Knight KR, Yock TI, Chang KW, Cipkala D, Grewal SS. Evaluation and management of hearing loss in survivors of childhood and adolescent cancers: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(7):1152-1162.
